阿尔茨海默病早诊早治为什么更重要

·阿尔茨海默病是一种最为常见的以年龄增长为主要风险因素的神经退行性疾病，影响患者的认知功能、人格行为、工作能力与家庭生活。百年前被发现，但发病原因至今未明，药物治疗效果不佳。积极宣传，科学研究，推动疾病的早期诊断与治疗。

2020年第七次全国人口普查数据显示，中国60岁及以上人口为2.6亿人， 占总人口数量的18.7%；到2035年左右，中国60岁及以上老年人口将突破4亿，进入重度老龄化阶段。

以年龄增长为主要风险因素的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最为常见的神经退行性疾病，占据60%-80%的老年期痴呆人群，是中国积极应对老龄化问题所需要关注的重要疾病。

阿尔茨海默病主要表现为进行性认知功能障碍和行为损害。由于发病原因尚不明确，阿尔茨海默病缺乏有效的治疗手段，无法治愈。早期治疗可以适当地减轻病情、延缓发展。因此，宣传阿尔茨海默病的早期症状和可干预的风险因素，做好早期筛查、早期诊断，对于疾病的预防和积极应对非常必要。“知彼知己，早防早智，携手向未来”是2022年世界阿尔茨海默病日的主题。本文介绍阿尔茨海默病的基本特征，阐述科学研究加深对于阿尔茨海默病疾病过程的认识，以及推动疾病早诊早治干预模式的更新。

一、阿尔茨海默病的发现、风险因素以及临床表现

1906年，德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默在为其接诊的患者奥古斯特·登特的脑组织标本进行病理学检查时发现该患者脑中有大量淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和Tau神经元纤维缠结，结合奥古斯特·登特行为异常以及短期记忆缺失的临床特点，将此病命名为阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病的发现至今已有百年历史，伴随老龄化社会进程加快，患病人数逐年增加。据2018年统计，全球有5000万名痴呆症患者，其中阿尔茨海默病患者超过3000万。中国目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年中国阿尔茨海默病人数约有4000万。

年龄增长是阿尔茨海默病的主要风险因素，65岁及以上的老年人群中发病率约为3%-7%，85岁以上的人群发病率可高达20%-30%，女性患者高于男性患者。阿尔茨海默病的发生是环境因素与遗传因素共同作用的结果。根据疾病的发病形式，可分为家族遗传性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病。约5%的阿尔茨海默病患者具有明确的家族遗传史，患者携带APP、PSEN1和PSEN2基因的罕见致病突变，遵循常染色体显性遗传规律。携带者一般在65岁以前发病，临床症状明显。此外，约有95%的阿尔茨海默病患者属于人群散发。遗传因素在散发病人中也占据一定作用，主要危险因素涉及APOE基因的单核苷酸多态性。如果基因组两条染色体中有一条APOE ε4等位基因，携带者的痴呆风险提升3-4倍；携带两条APOE ε4等位基因则痴呆风险提高12-15倍。近年来，对散发阿尔茨海默病患者的全基因组关联分析提示约37个基因组位点是阿尔茨海默病的风险因子。除此之外，唐氏综合征、头部创伤史、血管疾病与代谢紊乱相关的慢性病、不良生活方式以及教育程度低和社交活动少都会增加阿尔茨海默病的患病风险。通过改善生活方式等措施积极控制风险因素，可以一定程度降低阿尔茨海默病患病风险。

阿尔茨海默病主要表现为进行性的认知功能减退以及出现精神行为症状。根据患者生活能力是否受损，可以分为痴呆前阶段和痴呆阶段。在痴呆前阶段，患者的记忆力、注意力、执行能力、语音能力和视空间能力轻度受损。在痴呆阶段，患者的日常生活能力受到影响，疾病发展到后期，患者会不可逆转的出现失语、失用、失认和人格改变等症状。患者最终因全身系统疾病并发症而去世。

二、阿尔茨海默病的早期筛查以及早期诊断

尽管阿尔茨海默病患者在老年期和老年前期出现认知功能减退和行为异常，而相关风险因素在早年就开始积累。脑内神经细胞之间Amyloid β（Aβ）蛋白异常沉积导致的老年斑形成和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的病理标志物。既往研究表明，脑内老年斑和神经纤维缠结出现在临床症状开始之前的约二十年左右。因此，通过阿尔茨海默病的生物标志物检测可以实现疾病的早期筛查并辅助临床诊断。具体而言，阿尔茨海默病生物标志物包括影像学标志物、脑脊液标志物和血液标志物。首先，影像学筛查通过MRI和FDG-PET分别从结构和功能的角度反应神经退行性改变。自2004年以来，Aβ-PET的应用实现在阿尔茨海默病患者脑中直接观察Aβ聚集。随后，tau-PET的开发应用于检测患者脑中Tau蛋白的病理改变，且Tau蛋白病理与患者的认知功能减退相关联。其次，阿尔茨海默病的脑脊液生物标志物对于阿尔茨海默病的诊断具有很高的特异性，包括Aβ42下降、Aβ42/40比例下降、Tau增加以及磷酸化p-Tau181增加等。

近年来，阿尔茨海默病外周血生物标志物相关研究蓬勃发展。利用外周血检测阿尔茨海默病生物标志物的优势在于样本更易获得，创伤性小，价格相对较低以及可以实现疾病的早期诊断和持续追踪疾病过程。血浆中的蛋白含量、活性、亚型以及翻译后修饰，小分子代谢物氨基酸和脂类化合物都可以成为生物标记物。中枢系统来源的蛋白和代谢物穿过血脑屏障入外周血后，在血中浓度会相对较低，难于检测。然而，科学技术进步实现以极高的灵敏度在外周血中检测到反映阿尔茨海默病疾病过程的生物标记物。最新研究表明，血浆标志物磷酸化p-Tau 181, 磷酸化p-Tau217, 磷酸化 p-Tau231, GFAP, NfL和 Aβ42/40在阿尔茨海默病患者出现疾病症状之前就有明显改变，有望应用于筛查处于临床前期的阿尔茨海默病患者。

在2000年之前，阿尔茨海默病的诊断主要依赖于临床症状，而疾病的确诊取决于病理尸检结果是否存在Aβ淀粉样老年斑和神经纤维缠结。由于阿尔茨海默病患者的临床表现以及疾病发生发展过程存在差异性，而且认知减退相关表型和其他类型神经退行性痴呆有一定程度重合，因此这种诊断模式存在一定局限性。

伴随阿尔茨海默病生物标志物检测技术的快速发展，阿尔茨海默病的诊断标准也随之更新，将阿尔茨海默病的疾病过程视为连续疾病谱，主要分为主观认知功能减退、轻度认知功能下降、轻度、中度和重度痴呆。阿尔茨海默病的诊断从临床症状-神经病理诊断模式，逐步实现临床症状-生物标志物模式的转化，不仅提高了诊断的准确性而且有力推动疾病的早期诊断。回顾阿尔茨海默病诊断指南的更新，1984年NINCDS-ADRDA诊断标准需要结合记忆改变与其他认知域改变以及病理尸检结果才能确诊阿尔茨海默病。 在2007年、2010年、2014年、2021年，IWG的诊断标准逐步更新，要求有海马相关的记忆减退症状，或者非记忆相关认知功能减退的变异型包括后皮层萎缩、行为症状为主的额叶变异型、Logopenic进行性失语变异型等，合并阿尔茨海默病生物标志物改变，包括脑脊液和PET提示的Aβ和Tau改变。2011年、2016年、2018年NIA-AA诊断标准，基于A（Aβ）T（Tau）N（神经退行性改变）框架定义的阿尔茨海默生物学过程，强调脑脊液和PET提示的Aβ和Tau的改变，将临床前阶段、轻度认知障碍纳入到阿尔茨海默病连续疾病谱中，精确地定义疾病的早期过程，实现阿尔茨海默病早期诊断。

三、阿尔茨海默病的药物治疗、预后与护理

阿尔茨海默病的治疗以药物治疗为主，种类比较有限， 包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和NMDA受体抑制剂美金刚。基于胆碱能神经元在阿尔茨海默病的无症状阶段即出现逐渐丢失这一现象以及胆碱能神经元在调控认知功能过程中的重要作用，胆碱酯酶抑制剂通过提高神经元突触间隙的乙酰胆碱含量从而改善认知功能。胆碱酯酶抑制剂应用于轻、中度阿尔茨海默病，其中多奈哌齐是涵盖轻、中及重度阿尔茨海默病全程的对症治疗药物。临床试验数据显示胆碱酯酶抑制剂可以适当延缓认知功能减退进程。对于中重度阿尔茨海默病的精神行为症状，主要使用NMDA受体抑制剂美金刚进行干预。2019年， 甘露特钠胶囊（GV-971）在我国获批，用于治疗轻中度阿尔茨海默病。2020年，清除Aβ蛋白异常聚集的阿杜那单抗被美国FDA批准用于治疗阿尔茨海默病，而在此之前同样靶向Aβ蛋白的其他药物临床试验均以失败告终。

通过早期药物治疗，可以适当延缓阿尔茨海默病进展。但是，药物治疗并不能有效阻止疾病的发生、发展与结局。最终，患者认知功能渐进性减退，生活无法自理。由于阿尔茨海默病患者认知功能严重受累，因此不清楚自身所处状态，也无法表达相应需求，日常活动和生活质量受到明显影响。对于患者而言，家庭成员以及护理人员的理解、耐心、鼓励和精心照料非常重要。对于阿尔茨海默病患者的常见并发症，例如焦虑、抑郁、睡眠障碍、听力减退等会使得照料者倍感压力而逐渐失去耐心。因此，家庭成员和护理人员需要通过培训等方式充分了解阿尔茨海默病的疾病特点，提升对于患者行为的理解。

四、阿尔茨海默病的研究模型与进展

为了研究阿尔茨海默病的发病机制，寻找干预靶点以及分析药物疗效，建立阿尔茨海默病患者的研究队列以及构建模拟疾病发生发展过程的疾病模型至关重要。 我国科学家经过长期努力建立了家族遗传性阿尔茨海默病和散发阿尔茨海默病的队列，基于队列的深入研究，有望揭示疾病的病因以及发病机制。基于动物的研究模型分为小鼠模型、大鼠模型和人脑类脑器官模型。小鼠模型通过过表达人源APP基因、敲入人源APP或者PSEN1的致病突变模拟阿尔茨海默病的发生。然而，小鼠疾病模型中虽然出现显著的Aβ病理过程、突触可塑性下降、神经胶质增生、记忆功能下降的疾病特征，但是缺乏关键的Tau蛋白病理改变以及神经元死亡的病理特征。而通过敲入人源APP基因的三个致病突变而获得的阿尔茨海默病大鼠模型，可以有效的模拟阿尔茨海默病发生发展过程中各个阶段的关键病生理过程，是研究发病机制、筛选可干预靶点以及进行药物实验的理想模型。此外，构建阿尔茨海默病的类脑器官模型具备一定优势，可以用于研究人源神经细胞发生退行性改变的表型、进展过程与机制，也可以用于药物的批量筛选。

鉴于阿尔茨海默病缺乏有效的治疗方式，针对疾病过程的深入研究推动了阿尔茨海默病发病机制假说的不断更新。阿尔茨海默病的疾病过程表现为Aβ蛋白的异常聚集形成老年斑和Tau蛋白的过度磷酸化形成细胞内的神经纤维缠结，在疾病进展的各个阶段还伴随轴突解聚、突触功能受损、天然免疫反应与神经炎症、脑血管和细胞膜功能受损以及脑部代谢紊乱。此外，患者脑中还存在Aβ和Tau之外的蛋白病理性聚集和病理改变，包括TDP43、 α-synuclein、血管病理损伤和海马硬化等。目前，Aβ假说认为Aβ异常聚集导致疾病的发生发展，占据阿尔茨海默病发病机制的主导地位。其主要原因是，Aβ蛋白异常沉积是阿尔茨海默病的经典病理性标志物，而且家族遗传性阿尔茨海默病患者携带的致病基因APP、 PSEN1、PSEN2以及散发性患者的主要风险基因APOE均参与Aβ的形成或清除过程。然而，针对于这个假说的临床试验已有140项之多，除了阿杜那单抗均已失败告终。由此引发科学家的争论，Aβ假说是否为阿尔茨海默病发生发展的唯一途径。此外，Aβ在脑中出现异常聚集后，会进一步触发Tau纤维缠结产生，诱导神经细胞死亡。值得注意的是，Tau纤维缠结本身随着年龄增加而逐渐增多，当Aβ和Tau蛋白病理同时存在时，触发阿尔茨海默病的神经退行性疾病过程。此外，伴随基因组测序技术的进步，科学家发现神经免疫反应并不仅仅是神经病理出现后的继发免疫反应，而认为神经免疫反应直接参与阿尔茨海默病的发生与发展过程。全基因组关联分析发现一些阿尔茨海默病易感基因仅表达于脑中小胶质细胞表面，释放促炎因子、诱导炎性小体形成以及神经元细胞死亡，直接推动神经退行性疾病进程。由此可见，围绕阿尔茨海默病的多维度研究，将促进对于疾病过程的深入理解以及寻找可干预的靶点。

阿尔茨海默病是多因素共同作用的神经退行性疾病，伴随老龄化社会进程加快而发病率逐年升高，不仅影响患者的日常工作与家庭生活，也在增加了社会经济负担。由于阿尔茨海默病尚无有效的治疗方式，因此认识疾病过程、解析发病机制、发现生物标志物、探索新的治疗方式与干预靶点，积极宣传疾病临床特点以及从社会层面关爱与支持阿尔茨海默病患者及其家庭，至关重要。